El metabolismo de los compuestos fenólicos… ¿supone siempre una limitación?

Jóvenes Investigadores   |   30 de octubre de 2019   |  

Itziar Eseberri Barace
Doctora en Nutrición
Investigadora del Grupo “Nutrición y Obesidad” de la UPV-EHU y miembro del CiberObn

Los compuestos fenólicos son sustancias antioxidantes producidas por las plantas en situaciones de estrés, como respuesta a diversos estímulos como las infecciones, la radiación ultravioleta, etc. Por lo tanto, se encuentran presentes en los alimentos de origen vegetal en cantidades variables. En las últimas décadas, diversos estudios han visto que dietas ricas en compuestos fenólicos reducen el riesgo de sufrir enfermedades como diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, etc., lo cual se debe a la acción anti-inflamatoria, anti-carcinogénica y anti-oxidante, entre otras, de los mencionados compuestos. Además, se ha estudiado el posible efecto de ciertos compuestos fenólicos sobre la obesidad y sus co-morbilidades, obteniendo resultados prometedores que sugieren que podrían ser utilizados como coadyuvantes en la lucha contra esta pandémica enfermedad.

Durante años, los científicos han descrito el amplio metabolismo de los compuestos fenólicos como una importante limitación para su utilización como molécula anti-obesidad (y las enfermedades previamente mencionadas), ya que pese a las diferencias existentes en el metabolismo de unos y otros, se acepta que tras su ingesta, tanto el compuesto fenólico como sus metabolitos aparecen en cantidades que se encuentran en un rango entorno a nanomolar o micromolar. En definitiva, la cantidad que llega a sangre y tejidos es muy baja. Sin embargo, estudios clínicos o los realizados utilizando animales de experimentación han mostrado resultados interesantes, y por lo tanto…. ¿son las cantidades del compuesto fenólico que alcanzan los tejidos suficientes para ejercer su función biológica? ¿son los metabolitos generados biológicamente activos?
Por todo ello, en la Tesis Doctoral defendida en julio de 2019 y que lleva por título “Effects of resveratrol and quercetin metabolites in adipogenesis and triglyceride metabolism of 3T3-L1 adipocytes and comparison to those of the parent compounds”, se analizó el efecto de los principales metabolitos de dos compuestos fenólicos, resveratrol y quercetina, sobre la adipogénesis y el metabolismo de los triglicéridos en adipocitos 3T3-L1. El trabajo fue desarrollado en el grupo “Nutrición y Obesidad” de la Universidad del País Vasco y perteneciente al CiberObn.
Los experimentos realizados han dado lugar a 5 artículos científicos publicados en revistas de alto impacto (abajo las referencias) que han puesto de manifiesto que la metabolización de los compuestos fenólicos no son siempre una limitación, ya que algunos de los metabolitos testados mostraron una similar o incluso mayor actividad biológica que el compuesto de origen.

Se trataron pre-adipocitos en diferenciación o adipocitos maduros con dosis en el rango de 1-25 micromolar (resveratrol) y 0.1-10 micromolar (quercetina), dosis más fisiológicas y significativamente más bajas que las utilizadas en la mayoría de estudios realizados hasta el momento, observándose lo siguiente: los metabolitos resveratrol-4´-O-glucurónido y resveratrol-3-O-sulfato mostraron un efecto delipidante similar al del resveratrol en pre-adipocitos, ya que la dosis necesaria para observar una reducción de triglicéridos (25 micromolar), fue similar. En el caso de los adipocitos maduros, únicamente los metabolitos glucuronados testados (resveratrol-3-O-glucurónido y resveratrol-4´-O-glucurónido) mostraron actividad en la reducción de triglicéridos, pero ésta fue menor al necesitar dosis más altas que el resveratrol para ejercer dicho efecto. En el caso de la quercetina, se observó que en adipocitos maduros el metabolito sulfatado quercetina-3-O-sulfato era capaz de disminuir los triglicéridos a una dosis 10 veces inferior que la quercetina, si bien el resto de los metabolitos no mostraron actividad biológica (isorhamnetina, tamarixetina, quercetina-3-O-glucurónido). Al testar la mezcla de quercetina-3-O-sulfato y quercetina-4-O-sulfato el efecto delipidante se vió reducido, sugiriendo que este último no es un metabolito biológicamente activo. En cuanto a el efecto de los metabolitos sobre los adipocitos en diferenciación, únicamente la isorhammetina mostró efecto delipidante, pero obteniendo el efecto a dosis mayores que en el caso de la quercetina.
Estos resultados demuestran que los metabolitos de resveratrol y quercetina podrían contribuir al efecto anti-obesidad que se les ha atribuido a los compuestos en origen, y que por tanto, no siempre el metabolismo de los compuestos fenólicos debe tomarse como una limitación en su utilización. Además, estos resultados abren la puerta a posibles investigaciones que analicen la posibilidad de, en cada caso, limitar, favorecer o encaminar el metabolismo de los compuestos fenólicos.

Referencias:
Eseberri, I., Lasa, A., Churruca, I., & Portillo, M. P. (2013). Resveratrol metabolites modify adipokine expression and secretion in 3T3-L1 pre-adipocytes and mature adipocytes. PLoS One, 8(5), e63918. doi:10.1371/journal.pone.0063918
Eseberri, I., Lasa, A., Miranda, J., Gracia, A., & Portillo, M. P. (2017). Potential miRNA involvement in the anti-adipogenic effect of resveratrol and its metabolites. PLoS One, 12(9), e0184875. doi:10.1371/journal.pone.0184875
Eseberri, I., Miranda, J., Lasa, A., Churruca, I., & Portillo, M. P. (2015). Doses of Quercetin in the Range of Serum Concentrations Exert Delipidating Effects in 3T3-L1 Preadipocytes by Acting on Different Stages of Adipogenesis, but Not in Mature Adipocytes. Oxid Med Cell Longev, 2015, 480943. doi:10.1155/2015/480943
Eseberri, I., Miranda, J., Lasa, A., Mosqueda-Solís, A., González-Manzano, S., Santos-Buelga, C., & Portillo, M. P. (2019). Effects of Quercetin Metabolites on Triglyceride Metabolism of 3T3-L1 Preadipocytes and Mature Adipocytes. Int J Mol Sci, 20(2). doi:10.3390/ijms20020264

Lasa, A., Churruca, I., Eseberri, I., Andrés-Lacueva, C., & Portillo, M. P. (2012). Delipidating effect of resveratrol metabolites in 3T3-L1 adipocytes. Mol Nutr Food Res, 56(10), 1559-1568. doi:10.1002/mnfr.201100772